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Reacciones en cascada catalizadas por Pd y aplicaciones sintéticas

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Reacciones en cascada catalizadas por Pd y aplicaciones sintéticas

Denis Vasconcellos, Juan Gabriel
 
DATE : 2016-01-26
UNIVERSAL IDENTIFIER : http://hdl.handle.net/11093/1379
UNESCO SUBJECT : 23 Química ; 2306 Química Orgánica ; 2306.10 Compuestos Heterocíclicos
DOCUMENT TYPE : doctoralThesis

ABSTRACT :

La presente investigación ha abordado el desarrollo y el estudio de la aplicación de un método sintético para la formación de heterociclos aromáticos empleando un catalizador de paladio. El primer grupo de contribuciones engloba el estudio de la optimización, la comprensión mecanística y la generalización de la metodología sintética. El segundo grupo es el resultado de la aplicación del protocolo sintético a la síntesis de moléculas de mayor complejidad que forman parte de estructuras de interés en química médica. La metodología sintética se ha aplicado a la preparación de benzofuranos, índoles e isocromeniminas. Estos compuestos se han obtenido como productos finales de una secuencia en cascada, que encadena una heterociclación y un acoplamiento Heck oxidante, catalizada por paladio. Cuando la secuencia se lleva a cabo en su versión intramolecular, se añade complejidad estructural a los productos heterocíclicos formados y se obtienen estructuras tricíclicas de tetrahidrodibenzofuranos, tetrahidrobenzocromeniminas y tetrahidrocarbazoles. El mecanismo propuesto para el proceso ... [+]
La presente investigación ha abordado el desarrollo y el estudio de la aplicación de un método sintético para la formación de heterociclos aromáticos empleando un catalizador de paladio. El primer grupo de contribuciones engloba el estudio de la optimización, la comprensión mecanística y la generalización de la metodología sintética. El segundo grupo es el resultado de la aplicación del protocolo sintético a la síntesis de moléculas de mayor complejidad que forman parte de estructuras de interés en química médica. La metodología sintética se ha aplicado a la preparación de benzofuranos, índoles e isocromeniminas. Estos compuestos se han obtenido como productos finales de una secuencia en cascada, que encadena una heterociclación y un acoplamiento Heck oxidante, catalizada por paladio. Cuando la secuencia se lleva a cabo en su versión intramolecular, se añade complejidad estructural a los productos heterocíclicos formados y se obtienen estructuras tricíclicas de tetrahidrodibenzofuranos, tetrahidrobenzocromeniminas y tetrahidrocarbazoles. El mecanismo propuesto para el proceso sintético en cascada tiene en cuenta esa secuencia ordenada de transformaciones. Para la preparación de los precursores con grupos alquinilo en posición orto a los heteroátomos, se ha utilizado la reacción de Sonogashira. Dado que este proceso está co-catalizado por sales de Cu y complejos de Pd, se ha encadenado la formación de los derivados arílicos con grupos alquinilo en orto con respecto al heteroátomo con la cascada de reacciones heterociclación-Heck usando el mismo complejo metálico para realizar ambas transformaciones. De este modo hemos conectado una reacción de Sonogashira con otras dos reacciones de heterociclación-acoplamiento Heck oxidante en un proceso `one-pot¿ catalizado por paladio. La aplicación de la metodología a compuestos de conocida actividad biológica se ha centrado en preparación de indolobenzazepinonas (paullonas). Alguno de los compuestos preparados se han caracterizado como activantes de sirtuinas (un grupo de enzimas desacetilasas de histona NAD-dependientes) en ensayos bioquímicos. La optimización del proceso ha llevado a la preparación de una nueva serie de indolobenzacepinonas a través de un proceso `one-pot¿ más respetuoso con el medio ambiente, al ser un método más rápido y eficaz. Finalmente, dado que un importante número de fármacos son productos naturales, derivados de los mismos, o análogos con farmacóforos de productos naturales, se ha extendido el método sintético a ciertos alcaloides del indol. La secuencia nucleopaladación/Heck oxidante ha conducido a la preparación de esqueletos de deshidrotriptófano a partir de o-yodoanilinas. Estas estructuras podrían facilitar la síntesis de productos naturales con interesantes actividades biológicas. En resumen, en este trabajo se ha desarrollado una nueva metodología de formación de anillos en compuestos heteroaromáticos empleando catálisis de paladio, y se ha aplicado a la síntesis de productos de interés formacológico y biológico. [-]

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