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Exploración de rutas sintéticas a Incednam

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Exploración de rutas sintéticas a Incednam

Sarceda Lopez, Sandra
 
DATE : 2019-12-17
UNIVERSAL IDENTIFIER : http://hdl.handle.net/11093/1400
UNESCO SUBJECT : 23 Química
DOCUMENT TYPE : doctoralThesis

ABSTRACT :

El término productos naturales poliénicos comprende a un gran grupo de compuestos con interesantes características y propiedades. Entre ellos destacan, aquellos cuyas subestructuras poliénicas están incluidos en una estructura macrocíclica. Sin embargo, su Síntesis Total es un reto todavía mayor si tenemos en cuenta que la construcción de un polieno presenta algunos obstáculos en términos de estereoselectividad, reactividad y estabilidad, además de las penalizaciones entrópicas y entálpicas que supone la formación final del macrociclo. La inestabilidad intrínseca de los polienos a la luz y a condiciones ácidas o básicas deben ser tenidas en cuenta a la hora de seleccionar las herramientas que se emplean para sintetizar estos polienos macrocíclicos de manera que se garantice la estereoselectividad. En este sentido, es de particular relevancia el empleo de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, entre las que destacan la reacción de Suzuki-Miyaura y la reacción de Migita-Kozugi-Stille, ya que permiten mantener la integridad estereoquímica de la cadena ... [+]
El término productos naturales poliénicos comprende a un gran grupo de compuestos con interesantes características y propiedades. Entre ellos destacan, aquellos cuyas subestructuras poliénicas están incluidos en una estructura macrocíclica. Sin embargo, su Síntesis Total es un reto todavía mayor si tenemos en cuenta que la construcción de un polieno presenta algunos obstáculos en términos de estereoselectividad, reactividad y estabilidad, además de las penalizaciones entrópicas y entálpicas que supone la formación final del macrociclo. La inestabilidad intrínseca de los polienos a la luz y a condiciones ácidas o básicas deben ser tenidas en cuenta a la hora de seleccionar las herramientas que se emplean para sintetizar estos polienos macrocíclicos de manera que se garantice la estereoselectividad. En este sentido, es de particular relevancia el empleo de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, entre las que destacan la reacción de Suzuki-Miyaura y la reacción de Migita-Kozugi-Stille, ya que permiten mantener la integridad estereoquímica de la cadena poliénica. Un ejemplo que ilustra la dificultad intrínseca en la síntesis de macrolactamas poliénicas es el que se presenta en esta memoria en la cual se han estudiado distintas metodologías sintéticas de cara a la síntesis total de Incednam, el aglicol del antibiótico glucósico incednine aislado a partir de Streptomyces sp, el cual demostró exhibir una actividad Inhibitoria significativa frente a las oncoproteínas anti-apoptóticas Bcl-2 y Bcl-XL. La estructura de Indednam se caracteriza por presentar un anillo de lactama macrocíclico de 24 miembros. Dada su naturaleza poliénica, la presencia de estereocentros y la macrolactama, su síntesis constituye un reto sintético importante que permite estudiar la aplicabilidad de determinadas herramientas sintéticas como son las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición (Stille, Suzuky, Hiyama). Es por ello que se propuso la síntesis de Incednam mediante la construcción de dos fragmentos, un fragmento poliénico que contiene un yoduro vinílico con estereoquímica Z, funcionalizado como un éster metílico, y otro fragmento poliénico que contiene un vinil estannano, vinil borano o un vinil silano, funcionalizado como Nftalimida. En la generación del fragmento que contiene el yoduro vinílico Z, se emplean como etapas claves una reacción de dihidroxilación asimétrica de Sharpless, la cual permitio generar los estereocentros C10 y C11; una reacción de Stille entre un estannano vinílico y un yoduro triénico funcionalizado como un éster metílico y una reacción de Stork, que permitio introducir el yoduro vinílico Z con total estereoselectividad. El otro fragmento poliénico funcionalizado en un extremo como Nftalimida y en el otro extremo como silano, estannano o boronato, se construyó mediante reacciones cruzadas catalizadas por metales de transición las cuales permiteron obtener un tetraeno de estereoquímica E. se puso de manifiesto, la utilidad de las reacciones cruzadas catalizadas por metales de transición en la síntesis de compuestos poliénicos, sobre todo mediante la utilización de compuestos poliénicos heterobismetalado (Sn-B), lo que permite el acoplamiento secuencial y quimioselectivo. Se demostró que la reacción de Stille-Miguita-Kosugi sigue siendo una de las herramientas más efectivas en este tipo de acoplamientos, por su poca dependencia al impedimento estérico, así como por la gran variedad de condiciones experimentales existentes. La reacción de Stille-Miguita-Kosugi ha demostrado ser el más adecuado tanto por la inestabilidad intrínseca de los fragmentos más avanzados, así como su reactividad. La reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura y la de Hiyama-Denmark no resultaron tan eficientes en la síntesis que se describe en esta memoria por degradación de los reactivos en las condiciones utilizadas. Finalmente, cabe destacar la síntesis estereselectiva de la bromovinilamina mediante una metodología robusta basada en la formación selectiva del bromo alqueno de geometría E mediante una hidroboración regioselectiva de un alquilsilano, seguida de una transmetalación y una carbodesmetalación del vinilborano y un intercambio Si-Br. Esta secuencia sintética está caracterizada por los buenos rendimientos en todas las etapas, así como la conservación de la integridad del centro estereogénico presente en la estructura, que fue corroborado mediante la medida del ee. [-]

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