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Síntesis de análogos tipo Gemini del calcitriol y del colesterol

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Síntesis de análogos tipo Gemini del calcitriol y del colesterol

Santalla García, Hugo
 
DATE : 2020-03-20
UNIVERSAL IDENTIFIER : http://hdl.handle.net/11093/1472
UNESCO SUBJECT : 2390 Química Farmacéutica ; 2306 Química Orgánica
DOCUMENT TYPE : doctoralThesis

ABSTRACT :

Vitamin D is present in many forms of primitive life and has lasted for more than 750 million years. Phytoplankton, zooplankton and most of the plants and animals which are exposed to sunlight, have the ability to synthesize it. Its presence in the organism is of vital importance, in the case of animals it is vitamin D3 or cholecalciferol which performs its biological functions through its active form, 1⍺,25-dihydroxyvitamin D3 or calcitriol. Among the biological functions, calcium and phosphorus homeostasis stands out, thus promoting its intestinal absorption and which facilitating bone mineralization, these being the classical functions of 1⍺,25-(OH)2-D3 which occur in cells of the intestine, bone, kidney and parathyroid gland. In addition to these classical functions, vitamin D3 also has other (non-classical) functions in which other organs and systems are involved, as evidenced by the fact that the vitamin D receptor (VDR) is present in cells of different tissues (skin, skeleton, digestive tract, heart, lungs, immune system, colon, etc.), these functions include cell prolif ... [+]
Vitamin D is present in many forms of primitive life and has lasted for more than 750 million years. Phytoplankton, zooplankton and most of the plants and animals which are exposed to sunlight, have the ability to synthesize it. Its presence in the organism is of vital importance, in the case of animals it is vitamin D3 or cholecalciferol which performs its biological functions through its active form, 1⍺,25-dihydroxyvitamin D3 or calcitriol. Among the biological functions, calcium and phosphorus homeostasis stands out, thus promoting its intestinal absorption and which facilitating bone mineralization, these being the classical functions of 1⍺,25-(OH)2-D3 which occur in cells of the intestine, bone, kidney and parathyroid gland. In addition to these classical functions, vitamin D3 also has other (non-classical) functions in which other organs and systems are involved, as evidenced by the fact that the vitamin D receptor (VDR) is present in cells of different tissues (skin, skeleton, digestive tract, heart, lungs, immune system, colon, etc.), these functions include cell proliferation, cell differentiation, apoptosis and the regulation of the immune system. Non-classical activities are related to the intense search for new analogues, both chemically and pharmacologically. The limitation of the therapeutic use of the hormone calcitriol as a drug against diseases such as osteoporosis, psoriasis, renal osteodystrophy, rickets and various types of cancer (prostate, breast, leukemia, colon) focuses on its calcemic effects (hypercalcemia), among which is the calcification of soft tissues. This prompted the search for new calcitriol analogues with a low calcifying effect and that preserve or increase the effects of therapeutic interest. Despite the great advances made in the treatment of these diseases, which improved the quality of life and extended survival in some types of cancer, it is still very necessary to deepen the search for novel therapies by evaluating new compounds. In the present thesis, mainly Gemini type analogues have been synthesized. They have a double side chain and show a great improvement in selectivity, since they have a low calcemic effect and enhance the antiproliferative effects compared to other types of analogues. Part of this work focuses on the design of a synthetic route for the already known Gemini UVB1 analogue, of which there is evidence of its potential application in the treatment of colorectal cancer. Since the analogue with the inverted configuration in C20 show interesting properties, the synthesis of 20-epi-UVB1 was also carried out from the aforementioned synthetic route as well as the design of a new one for 20-epi analogues with a single side chain. Finally, we tried to synthesize analogues with one sulfur atom in the side chain in C22, obtaining unexpected results. On the other hand, recent studies have demonstrated that a type of nuclear receptors, Retinoic acid receptor-related Orphan Receptors (RORs), with unknown natural ligands, could be regulated by synthetic ligands, thus emerging as important drug targets for the treatment of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriasis, etc. One of the families of compounds that have been shown to act on RORs are steroids, specifically the hydroxiderivatives of cholesterol. Thus, in this work we used the methodology developed in our research group to obtain Gemini type vitamin D analogues in the synthesis of Gemini cholesterol analogues.Part of this work focuses on the design of a synthetic route for the already known Gemini UVB1 analogue, of which there is evidence of its potential application in the treatment of colorectal cancer. Since the analogue with the inverted configuration in C20 show interesting properties, the synthesis of 20-epi-UVB1 was also carried out from the aforementioned synthetic route as well as the design of a new one for 20-epi analogues with a single side chain. Finally, we tried to synthesize analogues with one sulfur atom in the side chain in C22, obtaining unexpected results. On the other hand, recent studies have demonstrated that a type of nuclear receptors, Retinoic acid receptor-related Orphan Receptors (RORs), with unknown natural ligands, could be regulated by synthetic ligands, thus emerging as important drug targets for the treatment of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriasis, etc. One of the families of compounds that have been shown to act on RORs are steroids, specifically the hydroxiderivatives of cholesterol. Thus, in this work we used the methodology developed in our research group to obtain Gemini type vitamin D analogues in the synthesis of Gemini cholesterol analogues. As mentioned above we have prepared different cholesterol analogues with modifications in the side chain with potential activity on this type of receptors, among those are 6 Gemini type; Gemini cholesterol, two hydroxyderivatives and three azaderivatives; as well as 20-epi-cholesterol. [-]
 
La vitamina D se encuentra presente en numerosas formas de vida primitiva y ha perdurado por más de 750 millones de años. El fitoplancton, el zooplancton y la mayor parte de las plantas y animales que están expuestos a los rayos solares, poseen la capacidad de sintetizarla. Su presencia en el organismo es de vital importancia, en el caso de los animales es la vitamina D3 o colecalciferol la que desempeña sus funciones biológicas a través de su forma activa, la 1⍺,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol. Entre las funciones biológicas destaca la homeostasis del calcio y del fósforo, promoviendo de este modo su absorción intestinal y facilitando así la mineralización de los huesos, estas son las funciones clásicas de la 1⍺,25-(OH)2-D3 y se producen en células del intestino, hueso, riñón y glándula paratiroidea. Además de estas funciones clásicas, la vitamina D3 posee también otras funciones (no clásicas) en las que están implicados otros órganos y sistemas, como demuestra el hecho de que el receptor de la vitamina D (VDR) esté presente en células de diferentes tejidos (piel, esqueleto, ... [+]
La vitamina D se encuentra presente en numerosas formas de vida primitiva y ha perdurado por más de 750 millones de años. El fitoplancton, el zooplancton y la mayor parte de las plantas y animales que están expuestos a los rayos solares, poseen la capacidad de sintetizarla. Su presencia en el organismo es de vital importancia, en el caso de los animales es la vitamina D3 o colecalciferol la que desempeña sus funciones biológicas a través de su forma activa, la 1⍺,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol. Entre las funciones biológicas destaca la homeostasis del calcio y del fósforo, promoviendo de este modo su absorción intestinal y facilitando así la mineralización de los huesos, estas son las funciones clásicas de la 1⍺,25-(OH)2-D3 y se producen en células del intestino, hueso, riñón y glándula paratiroidea. Además de estas funciones clásicas, la vitamina D3 posee también otras funciones (no clásicas) en las que están implicados otros órganos y sistemas, como demuestra el hecho de que el receptor de la vitamina D (VDR) esté presente en células de diferentes tejidos (piel, esqueleto, tracto digestivo, corazón, pulmones, sistema inmunológico, colon, etc.), entre estas funciones destacan la proliferación celular, diferenciación celular, apoptosis y la regulación del sistema inmune. Son las actividades no clásicas las relacionadas con la intensa búsqueda de nuevos análogos, tanto desde el punto de vista químico como farmacológico. La limitación del uso terapeutico de la hormona calcitriol como fármaco frente a enfermedades como la osteoporosis, psoriasis, osteodistrofia renal, raquitismo y diversos tipos de cáncer (próstata, mama, leucemia, colon) se centra en los efectos calcémicos que produce (hipercalcemia), entre los que se encuentra la calcificación de los tejidos blandos. Esto es lo que ha promovido en la búsqueda de nuevos análogos del calcitriol con un bajo efecto calcificante y que conserven o incrementen los efectos de interés terapéutico. A pesar de los grandes avances logrados en el tratamiento de estas enfermedades, que mejoraron la calidad de vida y alargaron la supervivencia en algunos tipos de cáncer, aún resulta muy necesario profundizar la búsqueda de terapias novedosas evaluando nuevos ompuestos. En la presente tesis, se han sintetizado principalmente análogos de tipo Gemini, los cuales cuentan con una doble cadena lateral y muestran una gran mejora en cuanto a selectividad, ya que poseen un bajo efecto calcémico y potencian los efectos antiproliferativos en comparación a otro tipo de análogos. Parte de este trabajo se centra en el diseño de una ruta sintética para el ya conocido análogo de tipo Gemini UVB1, del cual existen evidencias de su potencial aplicación en el tratamiento del cáncer colorrectal. Ya que los análogos con la configuración invertida en C20 muestran interesantes ropiedades, también se realizó la síntesis de 20-epi-UVB1 utilizando la ruta anteriormente mencionada y se diseñó otra nueva para análogos 20-epi con una sola cadena lateral. Por último se exploró la síntesis de análogos con un átomo de azufre en la cadena lateral en C22, obteniendose inesperados resultados. Por otro lado, recientes estudios han demostrado que una clase de receptores nucleares, los receptores huerfanos relacionados con el receptor del ácido retinoico (RORs), para los cuales se desconocen ligandos naturales, podrían estar regulados en algunos casos por ligandos sintéticos. Por lo tanto surge un gran interés farmacológico para el tratamiento de enfermedades como la esclerosis múltiple, la psoriasis, etc. Una de las familias de compuestos que han demostrado actuar sobre los RORs son los esteroides, especificamente los hidroxiderivados del colesterol. Así en este trabajo se ha empleado la metodología desarrollada en nuestro grupo de investigación para la obtención de análogos de vitamina D tipo Gemini, en la síntesis de análogos del colesterol tipo Gemini. Por lo mencionado anteriormente se han preparado diferentes análogos con modificaciones en la cadena lateral con potencial actividad biológica en este tipo de receptores, entre los que se encuentran 6 de tipo Gemini; el Gemini colesterol, dos hidroxiderivados y tres azaderivados; así como el 20-epi-colesterol [-]
 
A vitamina D está presente nas moitas formas de vida primitiva dende hai máis de 750 millóns de anos. O fitoplancto, o zooplancto e a maioría das plantas e animais que están expostos á luz solar teñen a capacidade de sintetizalo. A súa presenza no organismo é de vital importancia; no caso dos animais é a vitamina D3 ou o colecalciferol o que desempeña as súas funcións biolóxicas a través da súa forma activa, o 1⍺,25-dihidroxivitamina D3 ou calcitriol. As funcións biolóxicas inclúen a homeostase do calcio e fósforo, favorecendo así a súa absorción intestinal e facilitando a mineralización ósea, estas son as clásicas funcións de 1⍺,25-(OH)2-D3 e ocorren en células do intestino, ósos, ril e glándula paratiroide. Ademais destas funcións clásicas, a vitamina D3 tamén ten outras funcións (non clásicas) nas que están implicados outros órganos e sistemas, como demostra o feito de que o receptor da vitamina D (VDR) está presente en células de diferentes tecidos (pel, esqueleto, tracto dixestivo, corazón, pulmóns, sistema inmunitario, colon, etc.), entre estas funcións están a proliferación ... [+]
A vitamina D está presente nas moitas formas de vida primitiva dende hai máis de 750 millóns de anos. O fitoplancto, o zooplancto e a maioría das plantas e animais que están expostos á luz solar teñen a capacidade de sintetizalo. A súa presenza no organismo é de vital importancia; no caso dos animais é a vitamina D3 ou o colecalciferol o que desempeña as súas funcións biolóxicas a través da súa forma activa, o 1⍺,25-dihidroxivitamina D3 ou calcitriol. As funcións biolóxicas inclúen a homeostase do calcio e fósforo, favorecendo así a súa absorción intestinal e facilitando a mineralización ósea, estas son as clásicas funcións de 1⍺,25-(OH)2-D3 e ocorren en células do intestino, ósos, ril e glándula paratiroide. Ademais destas funcións clásicas, a vitamina D3 tamén ten outras funcións (non clásicas) nas que están implicados outros órganos e sistemas, como demostra o feito de que o receptor da vitamina D (VDR) está presente en células de diferentes tecidos (pel, esqueleto, tracto dixestivo, corazón, pulmóns, sistema inmunitario, colon, etc.), entre estas funcións están a proliferación celular, a diferenciación celular, a apoptose e a regulación do sistema inmune. As actividades non clásicas están relacionadas coa busca intensa de novos análogos, tanto químicamente como farmacolóxicamente. A limitación do uso terapéutico da hormona calcitriol como fármaco contra enfermidades como a osteoporose, psoriase, osteodistrofia renal, raquitismo e varios tipos de cancro (próstata, mama, leucemia, colon) céntrase nos efectos calcémicos que produce (hipercalcemia), entre os que está a calcificación dos tecidos brandos. Isto é o que impulsou a busca de novos análogos de calcitriol de baixo efecto calcificante e que preserven ou aumenten os efectos de interese terapéutico. A pesar dos grandes avances no tratamento destas enfermidades, que melloraron a calidade de vida e prolongaron a supervivencia nalgúns tipos de cancro, aínda é moi necesario afondar na busca de novas terapias valorando novos compostos. Na presente tese, sintetizáronse principalmente análogos tipo Gemini, que teñen unha dobre cadea lateral e mostran unha gran mellora na selectividade, xa que teñen un efecto calcémico baixo e potencian os efectos antiproliferativos en comparación con outro tipo de análogos. Parte deste traballo céntrase no deseño dunha ruta sintética para o xa coñecido análogo Gemini UVB1, do que hai evidencias da súa potencial aplicación no tratamento do cancro colorrectal. Dado que os análogos coa configuración invertida en C20 mostran propiedades interesantes, a síntese de 20-epi-UVB1 tamén realizouse dende a ruta sintética antes mencionada así como o deseño dunha nova para análogos 20-epi cunha única cadea lateral. Finalmente, explorouse a síntesis de análogos cun átomo de xofre na cadea lateral en C22, obtendo resultados inesperados. Por outra banda, estudos recentes demostraron que unha clase de receptores nucleares, receptores orfos relacionados co receptor do ácido retinoico (RORs), para os que se descoñecen ligandos naturais, poderían ser regulados nalgúns casos por ligandos sintéticos. Polo tanto xorde un gran interese farmacolóxico para o tratamento de enfermidades como a esclerose múltiple, a psoriase, etc. Unha das familias de compostos que se demostrou que actúan nos ROR son os esteroides, especialmente os hidroxiderivados do colesterol. Así, neste traballo utilizamos a metodoloxía descuberta no noso grupo de investigación para obter análogos de vitamina D tipo Gemini, na síntese de análogos de colesterol tipo Gemini. Polo mencionado con anterioridade, preparáronse diferentes análogos con modificacións na cadea lateral con potencial actividade biolóxica neste tipo de receptores, entre os que 6 son de tipo Gemini; Gemini colesterol, dous hidroxiderivados e tres azaderivados; así coma o 20-epi-colesterol. [-]

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