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Biomarcadores séricos en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con terapia anti-EGFR

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Biomarcadores séricos en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con terapia anti-EGFR

Romero Ventosa, Elena Yaiza
 
DATE : 2012-12-14
UNIVERSAL IDENTIFIER : http://hdl.handle.net/11093/181
UNESCO SUBJECT : 3205.08 Enfermedades Pulmonares ; 3208.02 Acción de Los Medicamentos ; 3208 Farmacodinámica
DOCUMENT TYPE : doctoralThesis

ABSTRACT :

El cáncer de pulmón es la primera causa de mortalidad por cáncer en España y en muchos países desarrollados. Esto se debe a que en el momento del diagnóstico la mayoría de estos cánceres se encuentran en estadios avanzados y por tanto, el pronóstico de la enfermedad no es bueno. Existen numerosos tratamientos para el cáncer de pulmón no microcítico, pero en los últimos años se han desarrollado nuevos fármacos dirigidos a unas dianas específicas, los inhibidores tirosín quinasa (ITKs), que actúan en el dominio tirosín quinasa del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Uno de estos fármacos es el erlotinib, medicamento que han recibido los pacientes incluidos en este trabajo. No solo es importante que se hayan desarrollado fármacos que actúen a este nivel, sino también que se haya investigado la presencia de mutaciones en el gen que codifica a dicho receptor, encontrándose diferentes respuestas al tratamiento en los pacientes según su estado mutacional. Estos medicamentos tienen un alto coste económico, y ante la situación actual en la que se encuentra la sociedad, ... [+]
El cáncer de pulmón es la primera causa de mortalidad por cáncer en España y en muchos países desarrollados. Esto se debe a que en el momento del diagnóstico la mayoría de estos cánceres se encuentran en estadios avanzados y por tanto, el pronóstico de la enfermedad no es bueno. Existen numerosos tratamientos para el cáncer de pulmón no microcítico, pero en los últimos años se han desarrollado nuevos fármacos dirigidos a unas dianas específicas, los inhibidores tirosín quinasa (ITKs), que actúan en el dominio tirosín quinasa del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Uno de estos fármacos es el erlotinib, medicamento que han recibido los pacientes incluidos en este trabajo. No solo es importante que se hayan desarrollado fármacos que actúen a este nivel, sino también que se haya investigado la presencia de mutaciones en el gen que codifica a dicho receptor, encontrándose diferentes respuestas al tratamiento en los pacientes según su estado mutacional. Estos medicamentos tienen un alto coste económico, y ante la situación actual en la que se encuentra la sociedad, resulta indispensable investigar y desarrollar nuevas herramientas que nos permitan seleccionar a los pacientes que se van a beneficiar de un tratamiento determinado. No menos importante es la investigación en moléculas que nos permitan conocer si un paciente está respondiendo o no al tratamiento. Los objetivos de este trabajo podrían resumirse en tres prioridades. El primero de ellos consiste en comprobar o descartar la utilidad de los marcadores usados en la actualidad en la práctica clínica del cáncer de pulmón no microcítico (CEA, CYFRA 21-1, SCC y NSE). En segundo lugar, el análisis de nuevas moléculas que ayuden a predecir y a monitorizar la respuesta de los pacientes al tratamiento (EGFR, EGF, TGF-α y HB-EGF). Y en último lugar, determinar si existe relación entre estas moléculas y las mutaciones del gen EGFR, y determinar su valor con respecto a las mutaciones, es decir, determinar si estos marcadores pueden sustituir o complementar a las mutaciones en la selección de pacientes candidatos a recibir erlotinib. Llevamos a cabo un estudio observacional prospectivo en 58 pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón no microcítico entre julio de 2009 y julio de 2011, pertenecientes al Complejo Hospitalario Universitario de Vigo. Se recogieron muestras de sangre de estos pacientes antes y durante el tratamiento con erlotinib, que fueron procesadas adecuadamente. En las muestras de suero se determinaron las concentraciones de los marcadores utilizando la metodología de ELISA tipo sándwich. También se recogieron muestras de tejido para el análisis de mutaciones, que se procesaron en un laboratorio externo. Se revisaron las historias clínicas de los pacientes para conocer las características clínicas y patológicas de cada paciente y poder estudiar estadísticamente todos estos datos. Los resultados de este estudio reproducen los resultados de la bibliografía en cuanto a su casuística, ya que reacciones adversas, mutaciones en el gen EGFR y supervivencia de los pacientes son los esperados. Los marcadores clásicos SCC y NSE no han demostrado su utilidad, mientras que el CEA muestra un gran valor como marcador predictivo y pronóstico. Por su parte, CYFRA 21-1 ha demostrado tener potencial como marcador de seguimiento de la respuesta a erlotinib. Se han determinado las concentraciones séricas de sEGFR y sus ligandos: EGF, TGF-α y HB-EGF en los pacientes, antes y durante la duración del tratamiento. Los niveles pre-tratamiento de sEGFR tienen valor predictivo y pronóstico independiente. En el caso de los niveles séricos pre-tratamiento de EGF, no se asocian con la supervivencia, sin embargo, la media de los niveles séricos pre-tratamiento varía en función de si un paciente progresa o no al tratamiento. Además, también existen diferencias en la variación de niveles de la muestra pre-tratamiento a la muestra tras un mes de tratamiento. Las combinaciones de marcadores también nos han permitido extraer conclusiones. Las combinaciones de los niveles séricos de EGFR con CEA, EGF y HB-EGF, así como la del HB-EGF y CEA, se muestran útiles para diferenciar dos grupos de pacientes con distinta supervivencia y diferente riesgo. En cuanto a la relación de los marcadores séricos estudiados con las mutaciones halladas en el gen EGFR, el único marcador que muestra relación con la presencia de mutaciones es el EGF, ya que la media de los niveles séricos es diferente en pacientes con mutaciones o en pacientes sin mutaciones. El sEGFR mejora el uso de las mutaciones para seleccionar pacientes subsidiarios de recibir tratamiento con erlotinib. Si se escogen aquellos pacientes con supervivencias mayores a 6,7 meses, el porcentaje de pacientes que quedaría sin tratamiento en el caso de emplear como criterio de selección las mutaciones (43%) es superior a si empleamos los niveles de sEGFR (9,1%). De todos los marcadores analizados en este trabajo destacamos el valor que puede tener en clínica el sEGFR, pudiendo utilizarse en combinación con las mutaciones en el gen EGFR o de forma complementaria a ellas, para seleccionar qué pacientes con cáncer de pulmón no microcítico deberían recibir o no tratamiento con erlotinib. [-]

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