Computational assessment of methods for inferring intratumoral genomic heterogeneity

Abstract

Next-generation sequencing (NGS) studies have uncovered high levels of intratumor genomic heterogeneity in most cancer types. In order to characterize this heterogeneity and to understand how it is generated across the tumor, several methods have been proposed to identify the different clones present in the sample and to decipher their evolutionary relationships from bulk-tissue NGS data. Yet the relative performance of these approaches has not been thoroughly benchmarked under a sensible evolutionary framework. In this Ph.D. thesis I will develop and implement an efficient computational model for the realistic simulation of a sample of tumoral genomes and use it to benchmark different clonal inference and variant calling approaches in tumor NGS data. In addition, I will also evaluate the performance of these strategies analyzing NGS data obtained from colorectal cancer and chronic lymphocytic leukemia tumor samples.

Los estudios de secuenciación de nueva generación (NGS) han puesto de manifiesto una gran heterogeneidad genómica intratumoral en la mayoría de los tipos de cáncer. De cara a caracterizar esta heterogeneidad y para entender cómo se propaga a través del tumor, se han propuesto distintos métodos para la identificación de los diferentes clones presentes en la muestra y de sus relaciones evolutivas a partir de datos NGS de tejidos. Sin embargo, la fiabilidad relativa de estos métodos aún no ha sido contrastada bajo un marco evolutivo apropiado. En esta tesis doctoral mi intención es desarrollar e implementar un modelo computacional eficiente para la simulación realista de una muestra de genomas tumorales para la evaluación de distintas estrategias de inferencia clonal e identificación de variantes NGS en tumores. Además, también evaluaré el funcionamiento de estas estrategias con datos NGS empíricos obtenidos a partir de muestras tumorales de cáncer colorrectal y leucemia linfocítica crónica.

Os estudos de secuenciación de nova xeración (NGS) puxeron de manifesto unha gran heteroxeneidade xenómica intratumoral na maioría dos tipos de cancro. Para caracterizar esta heteroxeneidade e para entender como se propaga a través do tumor, propuxéronse distintos métodos para a identificación dos diferentes clons presentes na mostra e das súas relacións evolutivas a partir de datos NGS de tecidos. Con todo, a fiabilidade relativa destes métodos aínda non foi contrastada baixo un marco evolutivo apropiado. Nesta tese doutoral a miña intención é desenvolver e implementar un modelo computacional eficiente para a simulación realista dunha mostra de xenomas tumorais para a avaliación de distintas estratexias de inferencia clonal e identificación de variantes NGS en tumores. Ademais, tamén avaliarei o funcionamento destas estratexias con datos NGS empíricos obtidos a partir de mostras tumorais de cancro colorrectal e leucemia linfocítica crónica.