Desarrollo de nuevos líquidos iónicos y otras sales relacionadas para una química sostenible

Abstract

La eficiencia de un fármaco o principio activo farmacéutico (API-Active Pharmaceutical Ingredient) depende en gran medida de su biodisponibilidad. Esta propiedad está directamente relacionada con la permeabilidad del API y con su solubilidad. Debido a que la accesibilidad de un fármaco a su diana farmacológica en el organismo implica la disolución del mismo en los fluidos corporales y el paso a través de membranas (absorción y distribución), una baja solubilidad da lugar a una baja velocidad de disolución y de absorción. La baja solubilidad en agua constituye uno de los principales problemas en el desarrollo de principios activos para administración oral. Los API utilizados en las formulaciones de los medicamentos suelen encontrarse en forma cristalina para maximizar su pureza y estabilidad térmica e incrementar su biodisponibilidad. Sin embargo, estas formas sólidas cristalinas presentan una serie de limitaciones, tales como baja solubilidad en agua o polimorfismo Las sales líquidas a temperatura ambiente o a la temperatura corporal pueden presentar una solubilidad, estabilidad y capacidad para ser absorbidas muy superiores a de las formas sólidas. Por ello, el desarrollo de sales líquidas farmacológicamente activas representa una gran oportunidad para reducir las limitaciones producidas por el polimorfismo y las inadecuadas propiedades de solubilidad, y así incrementar la biodisponibilidad de los principios activos. Debido a sus particulares características, tales como volatilidad despreciable, alta estabilidad térmica, pero sobre todo su bajo punto de fusión, su gran capacidad de disolución y la posibilidad de ajustar sus estructuras para obtener unas determinas propiedades químico-físicas, los líquidos iónicos (LIs) han surgido en los últimos años como una alternativa muy prometedora a los principios activos cristalinos. El objetivo global de esta Tesis consiste en la obtención de nuevos líquidos iónicos basados en principios farmacológicos activos (API-ILs, Active Pharmaceutical Ingredients-Ionic Liquids) mediante la transformación de los principios activos sólidos en sales líquidas. Asimismo, teniendo en cuenta el desarrollo rápido y constante de los líquidos iónicos y las numerosas y variadas utilidades que continuamente van surgiendo, se plantea además el diseño y síntesis de nuevos líquidos iónicos que por su estructura puedan considerarse de interés para otras aplicaciones. Como por ejemplo, profundizar en la aplicación de las sales de guanidinio como catalizadores de la transposición de Beckmann de la oxima de la ciclohexanona, para la síntesis de la ε-caprolactama. Partiendo de resultados anteriores obtenidos en el grupo de investigación, utilizando el p-toluensulfato 1,1,3,3-tetrametilguanidinio [TMG][TsO], se plantea la modificación de la estructura del catión introduciendo grupos aceptores de electrones. Por otro lado se plantea también el diseño y síntesis de nuevos líquidos iónicos derivados de aminoácidos para su uso como surfactantes. Se comenzará con la síntesis de nuevas sales derivadas de la prolina y el anión dodecilsulfato.

A eficiencia dun fármaco ou principio activo farmacéutico (API-Active Pharmaceutical Ingredient) depende en gran medida da súa biodispoñibilidade. Esta propiedade está directamente relacionada coa permeabilidade do API e coa súa solubilidade. Debido a que á accesibilidade dun fármaco á súa diana farmacolóxica no organismo implica a disolución do mesmo nos fluídos corporais e o paso a través de membranas (absorción e distribución), unha baixa solubilidade da lugar a unha baixa velocidade de disolución e de absorción. A baixa solubilidade en auga constitúe un dos principais problemas no desenvolvemento de principios activos para administración oral. Os API utilizados nas formulacións dos medicamentos soen encontrarse en forma cristalina para maximizar a súa pureza e estabilidade térmica e incrementar a súa biodispoñibilidade. Sen embargo, estas formas sólidas cristalinas presentan unha serie de limitacións, tales como baixa solubilidade en auga ou polimorfismo. As sales líquidas a temperatura ambiente ou á temperatura corporal poden presentar unha solubilidade, estabilidade e capacidade para ser absorbidas moi superiores a das formas sólidas. Por isto, o desenvolvemento de sales líquidas farmacolóxicamente activas representa unha gran oportunidade para reducir as limitacións producidas por o polimorfismo e as inadecuadas propiedades de solubilidade, e así incrementar a biodisponibilidade dos principios activos. Debido as súas particulares características, tales como volatilidade depreciable, alta estabilidade térmica, pero sobre todo o seu baixo punto de fusión, a súa gran capacidade de disolución e a posibilidade de axustar as súas estruturas para obter unhas determinadas propiedades químico-físicas, os líquidos iónicos (LIs) urxiron nos últimos anos como unha alternativa moi prometedora aos principios activos cristalinos. O obxectivo global de esta Tesis consiste na obtención de novos líquidos iónicos basados en principios farmacolóxicos activos (API-ILs, Active Pharmaceutical Ingredients-Ionic Liquids) mediante a transformación dos principios activos sólidos en sales líquidas. Así mesmo, tendo en conta o desenvolvemento rápido e constante dos líquidos iónicos e as numerosas e variadas utilidades que continuamente van urxindo, plantéase ademais o deseño e síntese de novos líquidos iónicos que pola súa estrutura poidan considerarse de interese para outras aplicacións. Como por exemplo, afondar na aplicación das sales de guanidinio como catalizadores da transposición de Beckmann da oxima da ciclohexanona, para a síntese da ε-caprolactama. Partindo de resultados anteriores obtidos no grupo de investigación, utilizando o p-toluensulfato 1,1,3,3-tetrametilguanidinio [TMG][TsO], plantéase a modificación da estrutura do catión introducindo grupos aceptores de electróns. Por outro lado plantéase tamén o deseño e síntese de novos líquidos iónicos derivados de aminoácidos para o seu uso como surfactantes. Comezarase coa síntese de novas sales derivadas da prolina e o anión dodecilsulfato.

The efficiency of a drug or pharmaceutical active substance (API-Active Pharmaceutical Ingredient) depends mostly on its bioavailability. This property is directly related to the permeability of the API and its solubility. The accessibility of a drug to its pharmacological target in the organism implies its dissolution in body fluids and the passage trough membranes (absorption and distribution). Low solubility results in a low dissolution and absorption rate. Low solubility in water is one of the main problems in the development of active substances for oral administration. The API used in formulations of drugs are used to be found in crystalline form for maximize its purity and thermal stability. However, crystalline solid forms present a series of limitations, such as low solubility in water or polymorphism. Liquid salts at room temperature or at body temperature can present solubility, stability and capacity to be absorbed in a better way that in crystal form. Thus, development of pharmacological active liquid salts represent an opportunity for reduce the limitation of polymorphism and the inaccurate properties of solubility increasing the bioavailability of active substances Due to its specific properties, such as negligible volatility, high thermal stability, low melting point, dissolving capacity and the possibility of adjust its structures for obtaining specific chemical-physical properties, ionic liquids (ILs) arise. They are a promising alternative for active crystalline principles. The general objective for this Thesis is to obtain new ionic liquids based in pharmacological active substance (API-ILs, Active Pharmaceutical Ingredients-Ionic Liquids) through a transformation of the active solid principles into liquid salts. Likewise, taking into account the fast and constant development of ILs and the large utility that are continuous arising, it is also proposed the design and synthesis of new ionic liquids that because of its structure can be consider of interest for other applications. For example, deeping in the application of guanidinium salts as catalysers of the Beckmann rearrangement of cyclohexanone oxime for the synthesis of ε-caprolactam. Starting from previous results obtained in the research group, using p-toluensulfate 1,1,3,3-tetramethylguanidinium [TMG][TsO], it is proposed to modify the cation structure introducing electron withdrawing groups. On the other hand, it is also proposed the design and synthesis of amino acid-based ILs for its use as surfactants. It will begin with the synthesis of new derived proline salts and the dodecylsulfate anion.