Role of Tie2 in vascular damage observed in Systemic Lupus Erythematosus and Rheumatoid Arthritis

Abstract

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a heterogeneous autoimmune disease with an incidence in Spain of 1.9-3.6 cases/year per 100,000 individuals and a prevalence of 0.21% and is characterised by the production of auto-antibodies and the formation and deposition of immune complexes that induce systemic inflammation and tissue damage. In this regard, it is important to note that cardiovascular events (CVE) are more frequent in lupus patients than in healthy controls and these events are currently one of the most important causes of death among patients with SLE. Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune rheumatic disease characterised by peripheral joint inflammation, bone erosion and cartilage destruction, resulting in functional disability. Patients with RA also have an increased risk of developing cardiovascular events compared to the general population. Importantly, in RA, classical cardiovascular risk factors play a predominant role, but, as in SLE, non-traditional factors play a role in increasing the risk of cardiovascular events, which are not yet well understood.

Tie2 is a tyrosine kinase receptor that, through interaction with its ligands angiopoietin-1 (Ang-1) and Ang-2, plays an essential role in vascular development, both in the stabilisation and remodelling of existing vasculature and in the formation of new blood vessels (angiogenesis). Under homeostatic conditions, both Ang-1 and Ang-2 activate Tie2 signalling and induce vascular stabilisation. However, inflammatory processes induce cleavage of Tie1, which is another member of the Tie2 family. This cleavage leads to inhibition of Ang-1-induced Tie2 activation and increased Ang-2 levels. In this inflammatory environment Ang-2 acts as a Tie2 antagonist, inducing endothelial cell (EC) activation and ultimately vascular dysfunction.

We hypothesise that altered Tie2 signalling is involved in the endothelial dysfunction observed in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, and that Tie2 could be a novel therapeutic target for the prevention of cardiovascular events in these patients.

Objectives Objective 1. To determine the use of the Tie-Angs system as a biomarker of risk of vascular damage in patients with SLE.

Objective 2. To analyse the effect of type I interferon on Ang-1 expression by peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and monocytes from patients with SLE.

Objective 3. To determine whether the inflammatory processes observed in patients with SLE are responsible for the imbalance in Tie2 signalling and to analyse the functional consequences of this imbalance.

Objective 4. To phenotypically characterise endothelial progenitor cell (EPCs) populations in patients with SLE.

Objective 5. To determine whether TNF-alpha is responsible for the imbalance in Tie/Angiopoietin signalling in patients with RA, to analyse the functional consequences and its link to the cardiovascular events observed in these patients.

O lupus eritematoso sistémico (LES) é unha enfermidade autoinmune heteroxénea cunha incidencia en España de 1,9-3,6 casos/ano por 100.000 individuos e unha prevalencia do 0,21 % e caracterízase pola produción de auto-anticorpos e a formación e deposición de complexos inmunes que inducen inflamación sistémica e dano tisular. Neste sentido, é importante destacar que os eventos cardiovasculares (ECV) son máis frecuentes en doentes con lupus que en individuos sans e estes eventos son actualmente unha das causas máis importantes de morte entre os doentes con LES. A artrite reumatoide (AR) é unha enfermidade reumática sistémica autoinmune caracterizada pola inflamación articular periférica, erosión ósea e destrución da cartilaxe, que provoca discapacidade funcional. Os doentes con AR tamén teñen un maior risco de desenvolver eventos cardiovasculares en comparación coa poboación xeral. É importante sinalar que, na AR, os factores de risco cardiovascular clásicos teñen un papel preponderante, pero, do mesmo xeito que no LES, interveñen factores non tradicionais no aumento do risco de eventos cardiovasculares, os cales non están aínda ben caracterizados.

Tie2 é un receptor tirosin kinasa que, a través da interacción cos seus ligandos angiopoietina-1 (Ang-1) e Ang-2, xoga un papel esencial no desenvolvemento vascular, tanto na estabilización e remodelación da vasculatura existente como na formación de novos vasos sanguíneos (anxioxénese). En condicións homeostáticas, tanto Ang-1 como Ang-2 activan a sinalización Tie2 e inducen a estabilización vascular. Con todo, os procesos inflamatorios inducen o truncamiento de Tie1, que é outro membro da familia de Tie2. Este truncamiento conduce á inhibición da activación de Tie2 inducida por Ang-1, e ao aumento dos niveis de Ang-2. Neste ambiente inflamatorio, Ang-2 actúa como un antagonista de Tie2, inducindo activación das células endoteliais e finalmente a disfunción vascular.

A nosa hipótese é que a alteración da sinalización de Tie2 está implicada na disfunción endotelial observada en doentes con lupus e artrite reumatoide, polo que Tie2 podería ser unha nova diana terapéutica para a prevención dos eventos cardiovasculares nestes doentes.

Obxectivos Obxectivo 1. Determinar o uso do sistema Tie-Angs como biomarcadores de risco de dano vascular en doentes con LES.

Obxectivo 2. Analizar o efecto do interferón tipo I na expresión de Ang-1 por células mononucleadas de sangue periférico (PBMCs) e monocitos de doentes con LES.

Obxectivo 3. Determinar se os procesos inflamatorios observados en doentes con lupus eritematoso sistémico son responsables do desequilibrio da sinalización Tie2 e analizar as consecuencias funcionais deste desequilibrio.

Obxectivo 4. Caracterizar fenotípicamente as poboacións de células proxenitoras endoteliales (EPCs) en doentes con lupus eritematoso sistémico.

Obxectivo 5. Determinar se o TNF-alpha é responsable do desequilibrio na sinalización Tie/Angiopoietina en doentes con artrite reumatoide, analizar as consecuencias funcionais e a súa vinculación cos accidentes cardiovasculares observados nestes doentes.

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune heterogénea con una incidencia en España de 1,9-3,6 casos/año por 100.000 individuos y una prevalencia del 0,21 % y se caracteriza por la producción de auto-anticuerpos y la formación y deposición de complejos inmunes que inducen inflamación sistémica y daño tisular. En este sentido, es importante destacar que los eventos cardiovasculares (ECV) son más frecuentes en pacientes con lupus que en individuos sanos y estos eventos son actualmente una de las causas más importantes de muerte entre los pacientes con LES. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad reumática sistémica autoinmune caracterizada por la inflamación articular periférica, erosión ósea y destrucción del cartílago, que provoca discapacidad funcional. Los pacientes con AR también tienen un mayor riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares en comparación con la población general. Es importante señalar que, en la AR, los factores de riesgo cardiovascular clásicos tienen un papel preponderante, pero, al igual que en el SLE, intervienen factores no tradicionales en el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares, los cuales no están todavía bien caracterizados.

Tie2 es un receptor tirosin kinasa que, a través de la interacción con sus ligandos angiopoietina-1 (Ang-1) y Ang-2, juega un papel esencial en el desarrollo vascular, tanto en la estabilización y la remodelación de la vasculatura existente como en la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). En condiciones homeostáticas, tanto Ang-1 como Ang-2 activan la señalización Tie2 e inducen la estabilización vascular. Sin embargo, los procesos inflamatorios inducen el truncamiento de Tie1, que es otro miembro de la familia de Tie2. Este truncamiento conduce a la inhibición de la activación de Tie2 inducida por Ang-1, y al aumento de los niveles de Ang-2. En este ambiente inflamatorio Ang-2 actúa como un antagonista de Tie2, induciendo activación de las células endoteliales (EC) y finalmente la disfunción vascular.

Nuestra hipótesis es que la alteración de la señalización de Tie2 está implicada en la disfunción endotelial observada en pacientes con lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, por lo que Tie2 podría ser una nueva diana terapéutica para la prevención de los eventos cardiovasculares en estos pacientes.

Objetivos Objetivo 1. Determinar el uso del sistema Tie-Angs como biomarcadores de riesgo de daño vascular en pacientes con LES.

Objetivo 2. Analizar el efecto del interferón tipo I en la expresión de Ang-1 por peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) y monocitos de pacientes con LES.

Objetivo 3. Determinar si los procesos inflamatorios observados en pacientes con lupus son responsables del desequilibrio de la señalización Tie2 y analizar las consecuencias funcionales de este desequilibrio.

Objetivo 4. Caracterizar fenotípicamente las poblaciones de células progenitoras endoteliales (EPCs) en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

Objetivo 5. Determinar si el TNF-alpha es responsable del desequilibrio en la señalización Tie/Angiopoietina en pacientes con artritis reumatoide, analizar las consecuencias funcionales y su vinculación con los accidentes cardiovasculares observados en estos pacientes.