Monitoring the evolution of drug targets of pathogens to improve the design of therapies

Abstract

Some diseases caused by intra-host pathogens (such as viruses or bacteria) are generally treated by pharmacological therapies designed, among other aspects, from an evaluation of the pharmacological targets observed at a given time. This methodology ignores the processes of population genetics and molecular evolution occurring in the pathogen. However, pathogen populations evolve, often leading to the emergence of drug resistance and, consequently, to the need for designing and applying a new therapy. Therefore, therapies that consider the past and future evolution of pathogens, and their molecular targets, are expected to be active for longer than therapies based on traditional methods. In this doctorate we aim to develop and apply evolutionary strategies to improve the design of pathogen therapies. These strategies include (1) development of a computational method for the evolutionary analysis of molecular targets based on the approximate Bayesian computation approach, (2) inference of centralized proteins of pharmacological targets of pathogen populations, (3) analysis of the influence of drugs on the genetic diversity and molecular evolution of the pathogen, (4) identification of the influence of resistance mutations on the protein stability of drug targets and, (5) prediction of the evolution of protein drug targets and interpretation for the design of therapies. In summary, we aim to determine which evolutionary aspects of protein drug targets are most important for the design of therapies. Methodologically, we will apply advanced models of evolution that consider substitution, recombination, selection and demography of pathogen populations. Despite in this project we will focus on HIV-1, the proposed methods could also be applied to populations of other pathogens.

Diversas enfermedades causadas por agentes patógenos (como virus o bacterias) en huéspedes se tratan generalmente mediante terapias farmacológicas diseñadas, entre otros aspectos, a partir de una evaluación de las dianas farmacológicas observadas en un momento dado. Esta metodología ignora los procesos de genética de poblaciones y evolución molecular que ocurren en el patógeno. Sin embargo, las poblaciones de patógenos a menudo evolucionan, lo conlleva a la aparición de resistencia a los fármacos y, en consecuencia, a la necesidad de diseñar y aplicar una nueva terapia. Por lo tanto, se espera que las terapias que consideran la evolución pasada y futura de la población del patógeno, y sus dianas moleculares, estén activas por más tiempo que las terapias basadas en métodos tradicionales. En este doctorado nuestro objetivo es desarrollar y aplicar estrategias evolutivas para mejorar el diseño de terapias contra patógenos. Estas estrategias incluyen (1) desarrollo de un método computacional para el análisis evolutivo de dianas moleculares basado en la técnica de aproximación Bayesiana computacional (2) inferencia de proteínas centralizadas de dianas farmacológicas pertenecientes a poblaciones del patógeno, (3) análisis de la influencia de fármacos sobre la diversidad genética y evolución molecular del patógeno, (4) identificación de la influencia de las mutaciones de resistencia sobre la estabilidad de proteínas diana de fármacos, y (5) predicción de la evolución de proteínas diana de fármacos e interpretación para el diseño de terapias. En conjunto, el objetivo es determinar qué aspectos evolutivos de las proteínas diana son más importantes para el diseño de terapias. Metodológicamente, aplicaremos modelos evolutivos avanzados que consideren sustitución, recombinación, selección y demografía de poblaciones de patógenos. Aunque en este proyecto nos centraremos en el VIH-1, los métodos propuestos también podrían ser aplicables a poblaciones de otros patógenos.

Diversas enfermidades causadas por patóxenos (tales como virus ou bacterias) en hóspedes son habitualmente tratadas a través de terapias de drogas deseñadas, entre outros aspectos, a partir dunha evaluación de dianas farmacolóxicas observadas nun instante dado. Esta metodoloxía ignora procesos de xenética de poblacións e evolución molecular que ocurren no patóxeno. Sen embargo, as poblacións de patóxenos evolucionan conlevando moitas veces á aparición de resistencia a fármacos e, consecuentemente, á necesidade de deseño e aplicación dunha nova terapia. É por tanto esperado que terapias que consideran o pasado e o futuro evolutivo das poboacións do patóxeno, e das suas dianas moleculares farmacolóxicas, serán activas durante máis tempo que as terapias basadas en métodos tradicionais. Neste doutoramento pretendemos desenvolver e aplicar estratexias evolutivas para mellorar o deseño de terapias contra patóxenos. Estas estratexias incluen (1) desenvolvemento dun método computacional para a análise evolutiva de dianas moleculares baseada na técnica de aproximación Bayesiana computacional (2) inferencia de proteínas centralizadas de dianas farmacolóxicas pertencentes a poboacións do patóxeno, (3) análise da influencia de fármacos sobre a diversidade xenética e evolución molecular do patóxeno e identificación da influencia de mutacións de resistencia na estabilidade de proteínas diana de fármacos e, (4) predicción da evolución de proteínas diana de fármacos e interpretación para o deseño de terapias. En conxunto, o obxectivo consiste en deteminar que aspectos evolutivos das proteínas diana son máis importantes para o deseño de terapias. Metodoloxicamente, aplicaremos modelos evolutivos avanzados que consideran substitución, recombinación, selección e demografía das poboacións do patóxeno. Aunque neste proxecto nos centraremos no VIH-1, os métodos propostos poderían ser tamén aplicables a poboacións de outros patóxenos.